(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211151576.9 (22)申请日 2022.09.21 (71)申请人 山西医科 大学 地址 030000 山西省太原市迎泽区新建南 路56号 (72)发明人 张国顺　杨曦瑞　张淑秋　任国莲　 (74)专利代理 机构 晋中市思锐知识产权代理事 务所(普通 合伙) 1412 2 专利代理师 赵科 (51)Int.Cl. C07D 455/03(2006.01) C07D 311/32(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61K 31/4375(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 31/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称 小檗碱橙皮素盐晶型及其制备方法和其组 合物与应用 (57)摘要 本发明公开了小檗碱橙皮素盐晶型及其制 备方法和其组合物与应用。 具体而言， 本发明公 开了一种小檗碱橙皮素盐晶型的固态形式； 小檗 碱橙皮素盐晶型的制备方法； 小檗 碱橙皮素盐晶 型作为药用活性成分在治疗和预防抗菌、 抗炎、 降血脂、 降血糖、 抗病毒、 心脑血管疾病、 抗癌及 抗感染药物中的应用。 本发明形成的小檗碱橙皮 素盐晶型具有良好的稳定性， 可改善市售盐酸小 檗碱稳定性差的问题； 本发明可实现小檗碱与橙 皮素两种相似 药理作用的有效成分联合给药； 此 外， 本发明反应条件简单、 重现性好且易于工业 化生产， 具有良好的应用开发前 景。 权利要求书1页 说明书9页 附图4页 CN 115536654 A 2022.12.30 CN 115536654 A 1.一种小檗碱橙皮素盐晶型， 其特 征在于， 小檗碱与橙皮素以1:1摩尔比形成盐晶型。 2.根据权利要求1所述的小檗碱橙皮素盐晶型， 其特征在于， 基本结构单元由1个小檗 碱阳离子及1个橙皮素阴离子构成， 在100  K的测试条件下， 小檗碱橙皮素盐 晶型属于单斜 晶系， 空间群为 P21/n， 晶胞参数为a/ Å=14.734(2)， b/ Å=12.548(2)， c/ Å=16.591(2)， α/ °= γ/°=90， β /°=108.45(2)， V=2 909.7(4)/ Å3, Z=4， 分子式为： C20H18NO4·C16H13O6。 3.根据权利要求1所述的小檗碱橙皮素盐晶型， 其特征在于， 粉末X射线图谱位置以2θ 角度表示在6.2 ±0.2º, 7.6±0.2º, 9.3±0.2º, 11.1±0.2º, 11.8±0.2º, 12.5±0.2 º, 12.9±0.2º， 13.9±0.2º, 14.3±0.2º, 15.3±0.2º, 16.7±0.2º, 18.1±0.2º,  18.4±0.2º, 19.2±0.2º, 19.7±0.2º, 20.1±0.2º, 20.4±0.2º, 20.9±0.2º, 21.9 ±0.2º, 22.0±0.2º, 22.7±0.2º, 23.4±0.2º, 23.7±0.2º, 24.2±0.2º, 24.9±0.2 º, 25.2±0.2º, 26.0±0.2º, 27.4±0.2º, 28.0±0.2º, 28.2±0.2º, 29.0±0.2º,  37.3±0.2º, 39.0±0.2º处呈现主 要衍射峰。 4.根据权利要求1所述的小檗碱橙皮素盐晶型， 其特征在于， 使用红外光谱进行分析时 在3063±5、 3016±5、 2955±5、 2930±5、 2905±5、 2834±5、 1636±5、 1560±5、 1523±5、 1506±5、 1482±5、 1457±5、 1451±5、 1435±5、 1383±5、 1350±5、 1337±5、 1314±5、 1259 ±5、 1229±5、 1175±5、 1134±5、 1099±5、 1079±5、 1059±5、 1026±5、 865±5、 805±5、 762 ±5、 541±5cm‑1处存在红外光谱特 征峰。 5.根据权利要求1所述的小檗碱橙皮素盐晶型， 其特征在于， 使用差示扫描量热技术分 析时， 表现为当升温速率 为每分钟10 °C的DSC图谱中存在1个吸热峰在213 °C  ±  5°C处。 6.根据权利要求1 ‑5中任一项所述小檗碱橙皮素盐晶型， 其特征在于， 以8 ‑羟基‑二氢 小檗碱和橙皮素为原料， 以摩尔比1:0.5~1:2置于水与有机溶剂的混合溶剂中， 在20~70°C 条件下， 通过搅拌或溶解后经 溶剂挥发或溶解后经降温重结晶， 最后过 滤及干燥后获得。 7.一种小檗碱橙皮素盐晶型的制备方法， 其特征在于， 所述的有机溶剂为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 乙二醇、 丙酮、 乙腈、 四氢 呋喃、 二甲基亚砜、 N,N ‑二甲基乙酰胺或 N,N‑二甲基甲酰胺； 8 ‑羟基‑二氢小檗碱与橙皮素的总质量与溶剂的用量比为1g： （1~200） ml。 8.一种小檗碱橙皮素盐晶型的混合晶型固体物质， 其特征在于， 含有权利要求1 ‑5任一 项所叙小檗碱橙皮素盐晶型的量 为1%~99%， 优选为20%~99%。 9.一种药物 组合物， 其特征在于， 含有有效剂量的权利要求1 ‑5中所述的小檗碱橙皮素 盐晶型固体物质和药 学上可接受的载体。 10.一种药物组合物， 其特征在于， 含有有效剂量的权利要求8中所述的小檗碱橙皮素 盐晶型的混合晶型固体物质和药 学上可接受的载体。 11.根据权利要求9或10任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 小檗碱橙皮素盐晶型 的每日用药剂量在20～5 000mg范围内。 12.根据权利要求9或10任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物的剂 型是片剂、 胶囊、 注射用制剂、 丸剂、 缓释制剂或控释制剂。 13.权利要求1 ‑5中所述的小檗碱橙皮素盐晶型成分或权利要求9或10所述的药物 组合 物在制备防治抗菌、 抗炎、 降血脂、 降血糖、 抗病毒、 心脑血管疾病、 抗癌及抗感染药物中的 应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115536654 A 2小檗碱橙皮素盐晶型及其制备方 法和其组合物 与应用 技术领域 [0001]本发明公开了一种小檗碱橙皮素盐晶型及 其制备方法和其组合物与应用； 具体而 言， 本发明公开了一种小檗碱橙皮素盐晶型 的固态形式； 小檗碱橙皮素盐晶型固态形式的 制备方法； 含有小檗 碱橙皮素盐晶型的固态形式在制备防治抗菌、 抗炎、 降血脂、 降血糖、 抗 病毒、 心脑血管疾病、 抗癌及抗感染药物中的应用。 背景技术 [0002]药物的固态结晶形式主要有多晶型、 水合物、 溶剂合物、 盐及共晶等， 相同活性成 分不同固态形式的理化性质如溶解性、 溶出速率及稳定性等可能存在较大差异， 而理化性 质不同， 可能会影响药物的稳定及吸收， 进而影响药物的疗效。 寻找合适的药物固态形式， 往往能发挥最佳的药物治疗效果， 因此， 药物固态形式一直是药剂学中研究的热点。 其中， 对于可离 子化的药物， 药物成盐， 是改善其理化 性质最有效的手段之一。 [0003]联合用药可以增强药物的疗效， 缩短患者的用药周期。 药物与药物成盐或共晶是 实现联合用药的重要手段， 是药物结晶领域的研究热点； 另外， 通过成盐或共晶实现联合用 药也会改变药物的固态形式， 提升药物的理化 性质。 [0004]盐酸小檗碱 （式1） 是一种异喹啉生物碱， 临床上主要用于治疗由细菌引起的胃肠 炎和腹泻。 近年来， 发现小檗碱还有良好的抗心律失常、 抗血小板聚集、 抗脑缺血、 抗肿瘤、 降血糖、 抗病毒和抗炎等活性。 因此， 研究人员一直致力于开发具有临床新适应症的小檗碱 药物。 盐酸小檗碱以四种固体形式存在， 包括无水合物、 一水合物、 二水合物和四水合物。 无 水合物和一水合物具有显著的吸湿性， 在12%的湿度下容易转化为二水合物。 湿度超过70% 会进一步诱导二水合物向四水合物转变。 因此， 市售盐酸小檗碱通常是其二水合物和四水 合物的混合物。 环 境的变化也可能促进市售盐酸小檗碱固态形态变化， 然而， 固态形态的改 变不利于其临床治疗。 [0005]式1： 盐酸小檗碱分子结构式 橙皮素 （式2） 主要来源于芸香科柑橘属幼果， 有文献报道其具有抗菌、 抗炎、 抗氧说　明　书 1/9 页 3 CN 115536654 A 3